利用计算机辅助药物设计方法有何优点,计算机辅助药物设计的原理及应用

刘景陶+刘映雪

摘要

关键词：计算机辅助药物设计；药物设计；原理；应用

进入21世纪后, 现代科学技术与计算机技术的应用不断优化了药物发现的技术与方法。在化学信息学及生物信息学领域, 数据处理与转化的方式彻底改变了; 同时, 分子生物学; 细胞生物学; 免疫学; 遗传学; 生物化学; 药物化学; 结构化学; 药理化学; 药理学的发展及其相互渗透, 尤其是与其他学科如计算科学的合作研究, 促进了将计算模拟技术应用于新药研发工作的新型路径——即利用计算模拟技术开展新药研发工作。

1 在基于结构药物设计中的作用和意义

基于结构药物设计(SBDD)的基本出发点是以考虑到药物作用靶点和药物分子的结构、功能及其相互作用关系为基础来制定一种具有专一性高、活性强且不良反应低的新药方案。通过计算机辅助药物设计的方法实现了SBDD的核心思路，并为新药开发提供了形象化的理论思维框架以及强大的工具支持。

在生物大分子结构测定技术及计算机技术不断进步的情况下，在全球范围内 sbdd 呈现出了快速发展的态势，并逐渐向专业化和规范化方向发展。这一方法显著降低了新药研发过程中的随意性和偶然因素的影响，并且大大提升了药物研发的成功概率。同时，在减少研发成本方面表现出了显著的优势。

2 计算机辅助药物设计原理

随着相关技术的发展与完善，在结构生物学领域已取得了显著进展。目前不仅可以通过实验手段获取研究对象的确切三维空间构象信息，在理论计算方面也取得了重要突破，并借助计算机模拟手段进一步完善对这些构象的空间解析能力。基于计算机辅助药物设计的方法依赖于使用专门的软件来研究受体大分子结合部位的具体特性参数包括静电场效应疏水作用力以及氢键作用区分布情况等关键指标参数值可以为后续的设计工作提供科学依据支持制定相应的策略与方案。对于配体类小分子来说深入分析其化学特性是实现有效结合的基础工作之一需要从多个角度探讨其潜在的作用机制从而筛选出具备理想药效特性和良好的亲和能力的小型多官能团化合物经过一系列优化筛选最终能够获得与其作用位点高度匹配的目标化合物。

3 利用计算机辅助药物设计原理进行虚拟筛选

注意

4 分子模拟(molecular modeling)

利用计算机图形学的方法来进行分子模拟的技术被称为计算机分子模拟法（简称），用于研究药物设计的相关问题；通过对分子形状及方位的操作观察药物与靶点的作用情况，并判断其可能的结合位点后对药物分子进行修复优化来提出改进方案。

5 计算机辅助药物设计的意义

基于"数据挖掘"这一重要工具以及"理性"分子设计的新思路的基础上,计算机辅助药物设计为整个药物发现过程提供了坚实的理论支撑;在计算机环境下借助专业软件进行模拟计算的方法被普遍采用,从而开创了 entirely new 的药物研发路径;这一创新方式彻底改变了传统的依赖大量实验筛选与并行化学合成为主的 drug discovery模式;随着 computer-assisted drug design技术的应用,整个研发流程得到了一定程度上的辅助支持,并且在某些情况下成为了决定性因素,成为主要的研发途径.

6 计算机辅助药物设计的思路

作为高效研究方法及重要技术手段之一，在新药开发中发挥着独特作用的计算机辅助药物设计通过虚拟筛选及分子对接等技术实现对药物与机体靶标作用机制的阐明，并探究其作用部位的空间结构以期最终设计出具有显著生物活性的关键分子结构

7 计算机辅助药物设计研究的方向

围绕药物及其受体两大核心对象的研究领域，在21世纪以来迎来了快速发展，“计算机辅助药物设计"相关技术获得了长足进步，在各类算法与软件方面不断涌现。基于受体的状态以及活性数据的可获得性不同，“所有研究均可归类于以下七大研究方向：虚拟小分子生成技术、大分子结构预测技术的发展、定量构效关系分析、药效团模型构建、精确分子对接方法的应用、创新药物设计策略的研究以及动态模拟（包括分子动力学分析、随机动力学模拟与蒙特卡洛方法）等多个新兴分支领域。

为了生成大量候选分子的需求，在虚拟筛选过程中产生了"虚拟小分子生成"这一研究领域；借助实验测定手段获取的受体结构信息难以直接利用，在这种情况下催生了"大分子结构预测"领域；随着实验测定能力的提升，在缺乏初始受体结构信息的情况下逐步发展出了基于定量构效关系模型和半定量药效团模型两个研究方向；随着受体结构信息量的增加,"分子对接"技术应运而生；与此同时,随着片断组织学技术和部分'计算机辅助药物设计'技术的逐渐成熟,新型"全新药物设计"技术应运而生；动态模拟方法（包括分子动力学、随机动力学及蒙特卡洛模拟等）是一种独特的方法论，在该方法中虽然无法直接判断某一化合物是否为潜在药物候选者,但在前面介绍的技术体系中均被广泛应用,尤其是在处理复杂的大分子体系时,能够有效优化整个分子构象以达到理想状态的技术不可或缺

计算机辅助药物设计以其独特优势和高效便捷的技术特点，在药物设计领域开创了新的思路和创新途径；它也为药物靶点的发现提供了可靠的技术支撑；同时也为先导化合物的优化及生物学验证提供了坚实的理论指导。通过药物设计软件不仅能够从理论层面深入解析实验结果、验证实验数据的真实可靠性、获取实验难以获取的微观数据，并能根据研究结论做出最优决策；而且通过模拟计算与科学指导实验研究深度提升、科研水平显著提高；通过模拟计算与指导实验有效避免了研究过程中的盲目性从而节省了科研经费投入并缩短了研究周期

参考文献

[1]Gisbert Schneider.药物分子设计[M].华东理工大学出版社，2012.

[2]朱瑞新.计算机辅助药物设计[M].大连理工大学出版社，2011.

[3]仇缀百.药物设计学(2版)[M].高等教育出版社，2008.

[4]高祖新.医药数理统计方法(4版)[M].人民卫生出版社，2007.

[5]李晓玲.医学信息检索与利用(4版)[M].复旦大学出版社，2009.

[6]吴梧桐.生物化学(6版)[M].人民卫生出版社，2007.

[7]袁身刚.计算机辅助药物设计[J].科学前沿，1995(5)：28-31.