计算机辅助药物设计助力中药研究
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多年以来, 人们一直在致力于揭示中药物质基础及其作用机理; 然而, 由于其组成的成分在体内吸收的方式较为复杂, 并且涉及代谢过程及相互配伍关系, 目前尚无法全面解释其药理学效果; 深入研究这些复方中各组分的具体化学组成及协同作用机制, 是突破当前药物研究困境的关键所在; 在此背景下, 综合运用传统中医药理论与现代科学技术相结合的方法进行药物研发, 不仅能够推动中医药现代化进程, 而且对于开发新型有效药物具有重要意义
伴随着计算机技术的进步以及化学基因组学的诞生
| 中药数据库建设 |
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| 在新药研究中，以数据库为基础工具，应用计算机化学、分子图形学等进行药物分子设计已成为药物筛选研究的一个重要方面。如果把中药信息系统地总结出来建立中药数据库，特别是应用计算机化学方法建立起结构检索、匹配功能的结构数据库，将提供一个中药现代研究的基础工具，也提供一个开发新药的有力工具，其意义重大。 CADD 平台软件的主要供应商来自美国的 Tripos 和 Accel-rys。他们为国内从事药物及相关领域研究的用户提供全面的药物设计工具。中国科学院上海药物研究所联合创腾科技有限公司开发的中国天然产物数据库(CNPDTM)，系统地收集、整理、分析从我国国产的植物中分离鉴定出的天然产物的物理性质、生物活性及化学结构等信息，结合我国传统中草药的应用实践，利用先进的计算机化学管理手段，为我国的新药、天然产物及相关领域的研究和开发工作提供了好的工具。 北京大学徐筱杰教授的研究小组经过几年的努力，初步建立了包含多个化合物的中草药有效成分三维结构数据库和北京大学药物设计系统的两个数据库，并以 NS3 - NS4A 为靶点进行虚拟筛选得到候选化合物并进行酶活性测试实验取得了满意结果。何敏等对中药传统功效、有效成分及现代药理学研究等资料进行整合，建立起一套中草药化学资料的辨识和分析规范，并据此研制出中药化学数据库 ( traditional chinese-medicine database，TCMD )，其可提供中草药所含成分化学结构、理化性质、生物活性、药理活性以及文献来源等信息，大大提高了中药复方研究效率，是研究中药复方的有力工具。 目前，中药数据库在原有文字描述性数据库的基础上，充分利用了已有的大量实验数据，建立起了数据仓库和挖掘平台，充分应用多库融合共享平台、数据库关联检索、数据挖掘等技术，为形成“数字中药”奠定了初步的基础。为进一步提高中药信息数字化程度，更好地为中药研究开发服务，中药数据库还在进一步的完善过程中。 |
| 计算机虚拟筛选 |
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| 有的放矢地进行药物设计，最理想的是阐明药物作用的靶点。CADD基于化合物数据库、蛋白质三维结构数据库及代谢库等，运用DOCK、分子模拟、配体-受体自由能预测、二维和三维的定量构效关系以及药效团模型等方法，获得药物分子和蛋白质作用的结构信息，分析潜在的药物作用靶点，以计算机虚拟筛选有效预测和发现活性化合物。 计算机虚拟筛选包括基于受体结构的筛选方法即DOCK和基于配体结构的筛选方法即药效团搜索。通常采用 DOCK和反向分子对接(INVDOCK)方法分别开展全新药物设计和潜在药物作用靶点的发现，前者基于疾病发生发展过程中的关键靶分子，后者基于已知活性小分子的结构:前者适合于从中医验方活性成分群中筛选先导化合物，后者适合于开展中药验方中有效活性成分靶分子的筛选。虚拟筛选是CADD应用最为成功的一项技术，这项工作的基础是必须具备化合物数据库。 已证明在生物系统过程探测中有机小分子是非常重要的工具。针对某特定药物作用靶标，通过虚拟筛选，在中药、天然产物以及化学合成商品化合物数据库中搜寻，找到该靶标的特异作用的化合物，其中已有不少成功的实例。 |
| 基于中药活性成分的潜在药物作用靶点的发现与验证 |
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| 中药提取得到的新化合物药理活性确证是一件复杂的事情。西藏自治区高原生物研究所从藏药紫金标中分离出23 种化合物，其中蓝雪醌和蓝雪酸为主要成分，前者对急性早幼粒细胞白血病(APL)有效，后者具有镇咳、祛痰和抑菌等作用。中科院上海药物研究所开发的INVDOCK 技术，以小分子化合物为对象，从已构建的蛋白质结构数据库中搜索与该分子匹配的靶蛋白。运用该技术，成功地找到了蓝雪醌的潜在作用靶分子烷烃过氧化氢还原酶(AhpC)，初步推测蓝雪醌可作为AhpC抑制剂发挥抗幽门螺杆菌和抗肿瘤活性。 灵芝三萜类化合物是灵芝抗肿瘤作用的重要物质基础，其包括灵芝酸A、B、C、D和F等。其中灵芝酸D(GAD)通过诱导G/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡发挥抗肿瘤活性，从而抑制多种肿瘤细胞的生长。果德安教授领导的研究小组采蛋白质双向电泳和质谱技术，分析 GAD处理前后细胞的蛋白质差异表达谱和鉴定差异表达蛋白，经蛋白免疫印迹检测，发现并验证了21个差异表达蛋白质；再利用INVDOCK方法分析并预测其中可能直接作用的靶点；最后，利用表面等离子体共振生物传感器分析技术验证了GAD和14-3-3 zeta蛋白能够直接结合，并建立了与GAD 相关的蛋白质靶点的作用网络论。 随着蛋白质结构、功能及蛋白质组学的迅速发展及计算方法的不断完善，计算机辅助药物靶标搜寻不失为当前探索中药机制的有效的辅助工具，不仅快速，而且节约了人力、物力。中药成分药理活性靶标搜寻技术是 CADD 用于中药研究的一个新的方向，具有广阔的应用前景。 |
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