计算机辅助药物设计
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专题课程一**：**CADD蛋白结构分析、虚拟筛选、分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）
| 时间 | 课程名称 | 课程内容 |
|---|---|---|
| 第一天 上午 | 生物分子互作基础 | 1.生物分子相互作用研究方法 1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理 1.2 分子对接研究生物分子相互作用 1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用 |
| 蛋白数据库 | 1. PDB 数据库介绍 1.1 PDB蛋白数据库功能 1.2 PDB蛋白数据可获取资源 1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性 2.PDB 数据库的使用 2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载 2.2 靶点蛋白结构序列下载 2.3 靶点蛋白背景分析 2.4 相关数据资源获取途径 2.4 批量下载蛋白晶体结构 | |
| 第一天 下午 | 蛋白结构分析 | 1. Pymol 软件介绍 1.1 软件安装及初始设置 1.2 基本知识介绍（如氢键等） 2.Pymol 软件使用 2.1蛋白小分子相互作用图解 2.2 蛋白蛋白相互作用图解 2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示 2.4蛋白及小分子结构叠加及比对 2.5绘相互作用力 2.6 Pymol动画制作 实例讲解与练习： （1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图 （2）制作结合口袋表面图 （3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合 （4）制作蛋白相互作用动画 （5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用 |
| 第二天上午 | 同源建模 | 1. 同源建模原理介绍 1.1 同源建模的功能及使用场景 1.2 同源建模的方法 2. Swiss-Model 同源建模； 2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法） 2.2 蛋白序列比对 2.3 蛋白模板选择 2.4 蛋白模型搭建 2.5 模型评价（蛋白拉曼图） 2.6 蛋白模型优化 实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型 |
| 第二天下午 | 小分子构建 | 1. ChemDraw软件介绍 1.1小分子结构构建 1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算 实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子 |
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| 小分子化合物库 | 1. 小分子数据库 1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用 1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用 | |
| 第三天上午 | 生物分子相互作用Ⅰ |
- 分子对接基础
分子对接原理及对接软件介绍 2. 分子对接软件（Autodock) 使用 2.1半柔性对接 2.1.1 小分子配体优化准备 2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备 2.1.3 蛋白受体格点计算 2.1.4 半柔性对接计算 2.2对接结果评价 2.2.1 晶体结构构象进行对比 2.2.2 能量角度评价对接结果 2.2.3 聚类分析评价对接结果 2.2.4 最优结合构象的选择 2.2.5 已知活性化合物对接结果比较 PDB 1IEP 实例讲解与练习：激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接 |
| 第三天下午 | 生物分子相互作用II | 2.3柔性对接 2.3.1 小分子配体优化准备 2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备 2.3.3 蛋白受体格点计算 2.3.4 柔性对接计算及结果评价 2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择 实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接 |
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| 小分子格式转换 |
- openbabel的介绍和使用
1.1 openbabel软件介绍 1.2 小分子结构类型 1.3 小分子结构类型转换 |
| 答疑 | 针对前三天学习问题的答疑 |
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| 第四天下午 | 拓展对接使用场景（下） | 4.小分子与小分子对接 4.1小分子-小分子相互作用简介 4.2小分子结构预处理 4.3小分子-小分子对接 4.4对接结果展示与分析 实例讲解与练习：环糊精与药物小分子的对接 5.核酸-小分子对接 5.1核酸-小分子的应用场景 5.2核酸-小分子相互作用简介 5.3核酸-小分子的预处理 5.4核酸-小分子对接 5.5相关结果的展示与分析 实例讲解与练习：DNA G-四链体和配体分子对接 6.共价对接 6.1共价对接的原理及应用场景 6.2蛋白和共价结合配体的预处理 6.3药物分子与靶蛋白的共价对接 6.6相关结果的展示与分析 实例讲解与练习：激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接 |
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| 第五天上午 | 基于碎片药物设计 |
- 基于碎片药物设计
1.1基于碎片的药物设计与发现 1.2 基于碎片化合物库构建 1.2.1 骨架替换 1.2.2 碎片连接 1.2.3 碎片生长 1.3 基于药效团的化合物库生成 1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成 1.5 基于分子描述符的化合物库生成 1.6 基于BREED规则的化合物库构建 生成小配体碎片库 1.7 基于碎片的化合物库筛选 实例讲解与练习：基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造 |
| 第五天下午 | 构效关系分析 | 1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件） 1.1 小分子构建 1.2 创建小分子数据库 1.3 小分子加电荷及能量优化 1.4 分子活性构象确定及叠合 1.5 创建3D-QSAR模型 1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建 1.7 测试集验证模型 1.8 模型参数分析 1.9 模型等势图分析 1.10 3D-QSAR模型指导药物设计 实例讲解与练习：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测 |
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| 答疑 | 针对后三天学习问题的答疑 |
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