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计算机辅助药物设计完整版
第1 章 概论
一、药物发现一般过程
新药的研发包含三个关键阶段：前体分子的筛选、性能提升的研究以及临床试验与开发进程。其中涉及数值计算。
机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计
系统性药物研发 (Rational Drug Design) 是一种基于作用部位进行研究的方法体系。该方法体系广泛涵盖酶、受体等关键作用部位
包括细胞膜蛋白（或类似结构）、离子通道蛋白、包膜病毒颗粒、核酸酶以及多聚糖分子等，在系统性探索并构建高效靶向治疗方案的过程中,通过对药物与受体的结构进行分析与优化
深入掌握子水平及电子水平的知识以便进行基于结构的药物设计，并针对靶点展开研究其结构、功能以及与药物的关系
对作用机制及其生理活性产生的认识是基于机理指导下的药物设计过程。该系统采用内源性和外源性的微量成分作为基础
效应子在机体靶点上发挥作用，并通过研究发现其形状和性质之间存在互补性（涉及氢键、疏水相互作用以及静电等特性），同时考虑溶剂的影响因素
效应及运动协调性等进行分子设计。
2 、方法分类
合理药物设计系统包括基于靶点分子结构的立体构象分析方法以及新型药物合成策略等技术手段。其中一类采用模板定位策略作为其核心技术
法、原子生长法、分子碎片法。
其中一类药物设计方法基于结构测定的是已知受体或受到作用的蛋白质
研究发现，在酶促反应体系中酶促反应的机理可以通过酶的空间构象特性和底物分子的空间构象特性之间的相互作用关系来表征。为了确定新药分子的空间构象特性及其与靶点之间的相互作用关系，在研究中采用了基于受体空间构象特征的方法。
通过建立（当已知氨基酸序列而未知其空间结构时），应用X射线衍射技术（当物质可结晶并生成晶体时），采用多参数核磁共振方法
(在体液环境下) 。后者基于一些配体结构的知识(SAR, 计算机图形显示等)推断其受体
该区域使用特定的数学公式...进行处理，并构建假想靶分子。该方法包括通过构建药效团模型以及应用3D-QSAR方法，并结合基于药效团模型的三维构象搜索来进行。
法，间接进行药物设计。
三、计算化学
计算化学涉及多种技术手段来构建分子模型，并辅以计算机辅助分子设计(CAMD)技术以及化学数据库系统和有机合成路线设计系统
计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学 (采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围
外围电子的行为与量子力学的研究（基于薛定谔方程分析外围电子的影响）主要分为从头计算方法与半经验方法两种类型。
常见的计算应用涉及(1)单点能计算：基于模型中各原子的空间位置进行势能分析。
(2) 几何优化过程：系统通过调整原子坐标来实现使得原子体系达到最低能量状态的目标；
(3) 性质计算环节：该方法将确定相关物理参数作为研究重点。
化学特征（包括电荷、极性矩、生成焓等）；（4）构型识别：通过计算找出能量最低的状态；（5）分子动力学模型
拟：模拟分子的构象变化。
方法选择主要有三个标准：(1)模型大小；(2 )可用的参数；(3 )计算机资源
四、计算化学中的基本概念
1、坐标系统
该段内容采用了较为详细的表述方式对原文进行了改写：将"分为"改为"划分为"；将"三维空间坐标"扩展为"在三维空间中利用x,y,z轴来定位原子的位置"；将"Z 矩阵表示"扩展为"通过矩阵元素来表征分子骨架的基本几何特征"等；同时保留了所有数学公式...及英文内容，并未添加任何解释或观点
前者主要用以描述若干不同分子，在分子动力学模拟中占据重要地位，并拥有3N个坐标参数；而后者则主要用于描述单一分子系统及其相关性质
系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6 个坐标。
2 、原子类型：用来标记原子属性。
3、势能面
体系的能量变化对应于能量在一个多维空间中的运动轨迹,这个轨迹称为势能面.在坐标系中对能量求取其梯度即得到其一阶变化.
导数为零的点为定点(原子力为零，局部或全局最稳定)。
4 、面积
Van der Waals 面积：原子以van der Waals 为半径的球的简单堆积。
1
探针分子（通常指半径约为1.4Å的水分子）在Van der Waals相互作用区域进行运动轨迹分析时所占据的有效面积（包含其动力学行为的研究范围）
探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积)。
可接近面积：探针球在其运动轨迹上所接触的区域。
5、单位：键长多用Å (埃，angstroms )，键能多用kcal/mol 表示。
五、计算机辅助药物设计软件及限制
目前CADD存在的主要问题是蛋白质三维结构的真实性和可用性问题（位于细胞膜表面的受体蛋白或跨越细胞膜的蛋白质）。
蛋白质脱离原有环境后其空间排列发生显著变化难以准确获得真实三维结构；大量受体的三维结构信息缺失；
大量受体仅具有一级构象，在得到其完整的三维构象方面存在局限性)；受体与配体相互作用的方式存在一定的困难；所设计的分子是否具备相应的结合能力是一个关键问题。
进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。
第2 章 分子力学
分子力学建立在原子之间存在化学键、非键原子间的范德华相互作用以及静电相互作用这一经典理论基础之上。
过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分