CADD计算机辅助药物设计技术——Pymol、 ChemDraw、
近十年来，计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）方法在药物研发领域逐渐崭露头角，并取得显著成效。这些药物如卡托普利、沙奎那韦、利托那韦和茚地那韦等已获得批准并投入市场使用。其早期研究得益于CADD技术的应用，并已成为药物研发流程中不可或缺的重要组成部分。
该研究提出了一种基于其结构特征的方法通过解决两个核心任务来辅助新药研发中的关键环节——化合物筛选与优化：第一项任务是预测小分子与目标蛋白之间的相互作用；第二项任务是评估这种相互作用的动力学稳定性。随后详细探讨了两种高通量分子对接策略：一种是基于机器学习模型的方法；另一种则是基于传统数据库搜索的技术。最后重点阐述了分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟技术的应用及其发展现状：由于其能够有效捕捉药物结合过程中的关键细节——热力学平衡以及动力学路径——该方法的应用日益广泛。
分子对接主要用于确定轻分子在蛋白质靶标中的最佳结合部位及其最优取向。该方法的效果不仅依赖于相关工具的有效性（如靶标及软件系统），同时也受到非特异性结合亲和力的影响。配体与蛋白质相互作用的质量可通过配体效率（Ligand efficiency, LE）进行量化表征：即每个配体在非氢原子上的平均结合焓值越大越好。然而，在现有研究中发现：大多数关于分子对接预测的研究均关注于那些与具有可检测亲和力及充足晶体结构的目标蛋白相结合的小分子化合物。基于约300个抑制激酶的小分子化合物的研究表明：仅采用范德华力构建的简单评分函数能够更优地拟合实际结合亲和力值（即优于包含静电作用在内的总能量计算模型）。然而，在高通量筛选预测方面表现尚不理想：计算模拟的真实挑战在于如何以足够高的精度计算相对自由能值；只有这样才能在体外筛选策略中最大限度地选择出真正的有效化合物；而要准确评估这种相对自由能，则必须首先精准预测相应的构象模式。
基于
处理水分子仍然面临诸多挑战；其中主要原因在于难以预测哪些溶剂分子必须存在于结合位点；而某些能够被潜在配体取代的位置则无需必留现有溶剂分子；为了了解结合部位上水分子的具体特性；我们可以采用多晶体结构分析的方法；此外还可以通过特定溶剂体系下的MD模拟来实现；这种柔性特点
由于计算辅助药物发现的发展领域与基于分子相互作用的研究密不可分，在这一领域中存在大量无法用单一框架描述的关键结合位点。这些位点因蛋白动态而表现出高度变化性，在不同构象间频繁切换以适应多种配体分子。通过实验与理论模拟相结合的方法能够系统地解析这些复杂的变化特征。利用分子动力学模拟以及受体柔顺性分析等技术手段可以深入探究其动态特性
长期以来的研究人员都认为MD模拟能够突破传统蛋白结晶技术的能力，并不仅发现了隐藏的结合部位，并且显著提升了药物作用范围。
分子动力学驱动通过全原子模拟来调节活性位点口袋的大小。其初始姿势可通过将抑制剂靶向连接到靶蛋白上获得。在低浓度配体环境下进行MD模拟已被证实能有效地探测构象空间并发现新的隐蔽口袋。
随后可进行实验验证。
配体结合和解除结合的MD模拟
随着应用范围的不断扩大
计算机辅助药物设计和AMBER开展训练
基于...的生物大分子间的作用研究中涉及多个关键分析方法。首先进行蛋白质相关分析以探索其功能特性；随后构建同源模型以辅助理解其三维结构；接着在AUTODOCK或类似算法框架下进行小分子化合物的设计与优化；通过虚拟筛选法对潜在的化合物进行高效筛选并预测其作用于蛋白质的功能特性；同时利用MOE辅助工具对构效关系进行系统性分析从而指导后续的药物发现流程
实例讲解与练习：
· （1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图
· （2）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
· （3）制作蛋白相互作用动画
· （4）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图
· （5）用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型
· （6）分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子
· （7）针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接
· （8）对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选，并对结果进行分析
· （9）ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用
（10）收集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子类似物结构及其活性数据，并优化相关参数设置以建立COMFA和COMSIA模型，并最终获得最佳预测模型
（11）通过以碎片形式替代、通过断裂-再生机制连接、借助破碎-再生过程生成以及BREED方法对晶体复合物中的小配体进行断裂-再生中间体的合成，并对其产物进行了系统分析。
·