计算机辅助药物设计 开发新药,前沿新知 | 计算机辅助药物设计应用现状

近年来计算机科学的蓬勃发展不仅推动了深度学习、数据挖掘以及人工智能等前沿技术的进步而且在生物医药领域也引发了显著的变化。运用计算机辅助药物设计技术（computer aided drug design CADD）这一方法在新药研发方面已经取得了令人瞩目的成效。

图1. 药物研发基本流程

来源：凯莱英整理

图2. CADD主要内容

来源：Computer-Aided Drug Design: An Innovative Tool for Modeling

药物活性靶点筛选

该物质与机体生物大分子物质的结合部位即为该物质的药位。从生理功能的角度来看, 药物药位可分为受体、酶、离子通道、转运体等多种类型。研究者们发现, 药物药位与其所处病理状态具有密切关联, 准确识别与确定这些药位对于开展新药研发工作至关重要。数据显示, 在所有类型的药位中约有50%以上属于各类受体, 约20%以上为酶类, 因此研究人员开发出了大量针对这些关键药位的酶抑制剂作为临床应用的重要化合物。此外, 6%左右的药位作用机制涉及离子通道类物质, 3%左右则作用于核酸类物质, 其余约20%尚不清楚具体的机理。

此外，在研究药物开发的过程中发现：一个疾病通常涉及多个靶点这一特点使得多靶点药物的研发成为可能并具有重要价值

其中约20%以上的药物靶点属于蛋白酶，在新药研发过程中通过计算机预测其结构从而筛选出合适的候选靶点也成为重要的研究方向之一。在实验室中获得主要依赖于X射线衍射方法或核磁共振技术等传统方法，然而这些传统方法存在较高的经济负担。与此同时，在当前科学研究中逐渐兴起的一些基于深度学习的蛋白预测软件与相关算法则成为重要助力。根据文献综述，在现有的研究成果中，研究者如Khurana等采用卷积神经网络（CNN）方法对蛋白质的溶解度进行了有效预测；Fang等利用Deep3I平台对蛋白质结构进行了深入分析；Hou等则通过DeepSF模型成功构建了多个蛋白质结构模型，并且该模型在某些领域表现出了超越现有技术的优势；此外Hanson等还开发了一种基于LSTM算法的新方法能够有效识别无序序列中的潜在功能及其与其他蛋白质间的作用关系。

表1. 深度学习在蛋白质结构预测方面的应用

来源：药学进展

先导化合物的设计优化

CADD主要应用于先导化合物的设计与优化过程中，并涉及包括高效虚拟筛选、基于分子结构(SBDD)或受体结合位点(LBDD)的药物设计等技术

基于靶点三维结构或药效团模型以及QSAR模型的大规模筛选方法，在包含成百上千种化合物的数据库系统中能够筛选出理想的单个小分子用于后续生物活性评估。其基本思路是首先利用组合化学技术将成百上千种氨基酸、核苷酸和单糖等基本分子进行组合构架形成化合物库该化合物库展现出高度的结构多样性特征分子借助自动化数据收集与分析系统最终定位并提取新化合物

基于靶点结构的药物设计方法（SBDD）主要依据靶点受体与小分子间的相互作用关系进行研究，并致力于构建能够反映这种关系的动力学模型以获得理想化合物。具体而言，在SBDD过程中采用的主要方法包括分子对接技术以及新型化合物设计方法等。其中常用的分子对接软件包括Dock、AutoDock以及MOE等。

基于配体的药物设计(LBDD)是通过已知活性小分子结构建立相应的药效团模型并确立相应的定量构效关系以预测新化合物活性并优化现有化合物结构其中构建相应的药效团模型能够高效筛选具有特定药效特征的新化合物甚至推导出靶点及其具体位置进而探究其本质作用机制

临床开发

CTS作为一种新兴交叉学科领域，在医药行业引起了广泛关注并得到深入研究。数据显示，在新药研发过程中有60%左右的新药因药代动力学不佳或毒性过高等原因未能成功上市并难以投入临床使用。而随着CTS方法的应用，在新药研发中能够有效指导实验方案的设计，并在实际投入临床前通过虚拟环境对关键假设进行模拟分析从而最大限度地获取关于药物的关键信息。这种方法不仅能够显著减少临床试验的成本投入还能有效提高整个研发过程的效率与成功率。

图3. CST一般流程来源：基于计算机药物临床试验模型的分析及研究

通常采用常量给药方案（CP）进行药物动力学参数评估，在这种情况下需要分析给定条件下血药浓度的变化规律以及这些参数对治疗效果的影响。具体而言，在这种研究中主要关注的是：1）通过建立动态模型模拟不同给药方案对血药浓度的影响；2）探讨药物作用机制及个体差异对治疗效果的影响；3）通过构建动态模型分析抗偏头痛药物纳拉曲坦在不同剂量和给药时间点下的临床疗效及其与血药浓度的关系等关键问题。此外，在这种研究中还涉及到多个重要环节：首先需要构建动态模型；其次需要应用特定类型的数学模型（如比例优势模型、微分方程模型等）来描述药物代谢过程；随后通过对这些模型进行模拟计算以获得相应的预测数据；接着是将这些数据导入到专业的仿真平台中进行系统性分析；最后通过对模拟结果的详细解读来验证所提出的理论假设或优化现有的治疗方法。

伴随着计算机科学及其他基础学科的蓬勃发展

参考文献：

1.https://www.kanyanbao.com/newsadapter/newcjnews/read_news.htm?id=2574591

2.https://www.ixueshu.com/download/2e1c32172b661dd83ac9e6b6bc75bee7318947a18e7f9386.html

3.深度学习在药物研发中的研究进展，药学进展，2020年5月

4.https://www.docin.com/p-1044226094.html

5.http://d.wanfangdata.com.cn/thesis/Y2379126

6.http://www.bio-review.com/lead-compound/

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(责任编辑：刘思慧)