生物药剂学与药代动力学简答题

生物药剂学

１.什么是生物药剂学？它的研究意义及内容是什么？

生物药剂学探讨药物及其不同剂型在体内摄取、散布以及转换代谢的过程；系统地阐述影响药物疗效的关键因素及其与生物体内的相互作用机制；揭示不同剂型药物与其所处环境间的相互作用及影响结果。

本研究涉及以下几方面的内容:一是探究药物理化特性和体内转运机制之间的关联;二是探讨不同剂型及处方方式对药物体内作用的影响机制;三是基于机体生理功能特点设计缓控释类制剂;四是深入探究微粒类物质在血液循环中的转运规律,为其靶向递送提供理论基础;五是深入分析新型给药途径及其应用技术;六是深入考察中药制剂释放性能及其生物利用度特征

2. 何为剂型因素与生物因素？

剂型因素涉及多个关键特性：给药物质的分子特性和结构特征；给药物质的形态特性和状态特征；给药形式及其采用的具体方式；配制成分及其用量指标；药物间的相互关系及其影响程度；配方配置的具体工艺参数、操作规范以及储存条件等详细规定。

生物因素：种族差异；性别差异；年龄差异；生理病理条件的差异；遗传因素。

3. 何为药物在体内的排泄、处置与消除？

经由药物或其代谢产物经由体外排出的过程被称为排泄过程。药物的分布、代谢及排泄过程被称为其处置过程。在该过程中所经历的代谢与排泄阶段后所残留的药物物质被称为消除物。

4. 片剂口服后的体内过程有哪些？

片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

5. 简述生物药剂学研究在新药开发中作用。

1）研究药物的理化性质与体内转运的关系，设计新药或提高制剂的质量；

探究剂型、制剂处方及工艺对药物体内作用机制的影响，并基于科学评估设计新型制剂中以确保性能最佳。

3）研究机体的生理功能对药物吸收的影响，设计缓控释制剂；

4）研究微粒给药系统在血液循环的转运，为靶向给药系统奠定基础；

在深入探讨药物体内过程的过程中，在系统分析其转运机制及其对吸收影响的基础上，开发或引入新型给药方案。

6）研究中药制剂的溶出度与生物利用度，指导中药新药的开放、研制。

6、简述载体媒介转运的分类及特点。

载体媒介转运过程可分为两种主要模式：促进扩散和主动运输两种方式均依赖于载体蛋白发挥作用。其中促进扩散的特点是顺着物质浓度梯度进行而不消耗能量，并且在达到饱和时会受到限制；而主动运输则相反，在逆浓度梯度方向进行并需消耗ATP等高能磷酸化合物提供的能量其速率受代谢水平的影响而受到抑制剂的作用其速度不仅取决于载体的数量还与其功能活性。
该过程表现出特定的空间选择性及作用部位的专一性。

已知某种药物采用普通口服固体片剂后其生物利用率仅为5%；而与其一同服用则能使其提升约一倍。现请分析影响该药物采用普通口服固体制剂途径下的关键因素及其可能产生的影响，并建议采取哪些具体措施来改善这一情况。

1、影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。2、提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定形药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变制剂促使酶代谢饱和等；制成前体药物。

8. 简述促进口服药物吸收的方法。

通过优化多种工艺参数来提高药物的溶解性能，在不影响药效的前提下显著提升了药效释放效率

9. 为了达到既能避免肝首过效应又不影响肝脏吸收药物的目的，请探讨不同给药途径在生理机制上的差异及其对首过效应抑制作用的原理分析。

可通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：

静脉注射与肌肉注射：静脉注射由于直接穿透入球小动脉至全身血液循环系统而不经过肝脏首过效应；而肌肉注射则通过周围性毛细血管进入血液循环系统但同样避免了肝素依赖性首过效应的影响。
口腔毛细血管给药：由于口腔黏膜下有许多毛细血管汇聚于颈内静脉而避开肝脏首过效应的作用路径可直接将药物输送到心脏区域从而减少了肝脏代谢的影响一般可通过制备含有高浓度药物的贴片形式进行外用治疗。
皮肤局部给药：药物在皮肤表面首先溶解后会通过角质层逐渐扩散至活性表皮细胞间质进而被细胞吸收最终到达真皮层并由毛细血管输送至全身血液系统这一过程避免了肝脏系统的阻滞作用。
鼻腔药物释放：由于鼻腔黏膜表层存在丰富的毛细血管结构使得药物在局部停留时间较长从而提高了全身血液中的浓度避免了首过效应的影响。
肺部多孔隙吸收：肺泡表面积广且分布均匀因此在肺部局部给药时药物能够迅速扩散到全身血液系统中而不受肝脏代谢阻滞作用的影响。
直肠药物释放：采用直肠栓剂时若放置于肛门2厘米处可有效减少肝脏首过效应的影响使药物生物利用度显著高于放置于4厘米处的情况；而当栓剂放置于6厘米处时则可能导致部分药物通过直肠上静脉进入肝素代谢回路从而影响其生物利用度这一现象也提示了正确选择栓剂释放距离对提高治疗效果的重要性。

10. 试述影响经皮给药的影响因素。

根据生理特征；皮肤的渗透性呈现出个体间的差异。药物通过表皮给药的速度因身体部位的不同而有所变化。这种差异主要与角质层的厚度以及皮肤附着器的密度不同有关。具体而言，在阴囊部位的渗透性最高，在耳后次之，在腋窝区更低，在头皮、手臂、腿部及胸部依次递减。角质层的厚度与年龄、性别等多种因素具有相关关系：随着年龄增长及男性比例增加，在儿童和女性中表现为较高的角质层厚度，在老年男性中则较为薄脆。

剂型特性：在考虑经皮给药系统候选药物时，通常选择的是较小剂量且具有较强药理作用的潜在候选。由于角质层结构的原因，在体内难以透过的药物分子多为大分子类。其分子量通常超过600，在穿过角质层时往往无法实现完全自由穿透。低熔点物质则较易穿透皮肤表面。

透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。

11. 如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？

由于其具有较高的分子量且易于透过淋巴管的运输路径特点，在药剂科学领域中通常会采用现代制剂技术来制备脂质体、微乳、微粒、纳米颗粒以及复合乳剂等多种载药体系，以提高药物在淋巴系统中的转运效率。

12. 为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间？

传统设计的微粒给药系统被组织相容性抗原呈递细胞（OACs）中的树突状细胞（Tcells）迅速吞噬，在体内表现出极短的半衰期。

通过优化微粒的亲水性、增强其柔韧性和空间位阻来干扰吞噬细胞对微粒的识别过程。当前最常用的方法是表征修饰技术这一手段，在这一过程中主要依赖特定化学反应将非离子型聚合物以共价键的形式结合到颗粒表面，在提高颗粒亲水性和柔韧性的同时也显著提升了颗粒的空间位阻特性使其呈现出隐蔽性不易被识别从而实现长循环的目的。

13. 药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。

药物代谢酶主要分布于粗面内质网、游离的线粒体内膜以及核膜周围的结构中。这些结构中的代谢活性成分主要包括微粒体内的线粒体内膜上的酶以及高尔基体外的溶酶体中的相关蛋白等。根据其作用部位的不同，代谢活性成分又可分为粗面内质网相关的线粒体内膜上的特定类型以及游离于高尔基体外的其他结构中的普遍类型两大类。

微粒体药物代谢酶系在肝细胞以及其他如小肠黏膜、肾及肾上腺皮质细胞等的内质网上分布着一层亲脂性膜带，在此表层聚集了大量关键蛋白构成微粒体药物代谢酶系。这一独特的多组分复合系统中最具代表性的是一族催化多种氧化反应的核心酶系统，在生物医学领域被命名为肝微粒混合功能氧化酶系统或单加氧活性氧化酶家族。研究发现该活性网络在调控药物分子转化过程中发挥着决定性作用

非微粒体酶系广泛分布于肝脏、血浆、胎盘、肾脏、肠黏膜及其他组织中；在体内除了与葡萄糖醛酸发生缩合反应外，还承担着一系列氧化还原及水解反应的功能。此类药物通常具有类似体内正常物质的结构特征：脂溶性较小而水溶性较强。

14. 简述影响药物代谢的因素。（P125）

该系统对其在体内的吸收具有显著影响；投递剂量与形式对其在体内的吸收具有重要影响；该物质独特的光学特性在其转化过程中起决定性作用；酶促反应中的抑制或诱导效应在其药代动力学特性中起到关键调节作用；机体生理状态在其转化过程中起着不可忽视的作用

药动学

1、药物动力学研究内容有哪些？

基于药代动力学原理构建应用模型以指导给药方案优化；评估不同注射方式下体液中各种生理指标的变化情况并分析其动态规律；深入分析给药时间和剂量对 therapeutic drug levels 的影响机理及其相互作用规律；评估新药或代谢产物潜在储存的可能性及其对人体的影响特征；探究新药分子结构与其药代动力学特性间的关联规律及个体差异性特征；研究疾病状态变化对给药过程的影响机制及其优化策略设计基础；探索新型候选化合物及其生物利用度与生物等效性特征。

4、试述口服给药二室模型药物的血药浓度- 时间曲线的特征？

由血药浓度-时间曲线图可分解为三个关键时段：第一阶段为吸收期，在此期间药物在体内迅速吸收至峰值水平；第二阶段为分布期，在此过程中药物逐渐从中心室向周围室转移直至平衡；第三阶段为代谢期，在此阶段药物在体内的分布趋于均匀，并逐步被代谢系统清除。

7、重复给药与单剂量给药的药物体内过程有何不同？

与单剂量给药不同的是，在重复给药的情况下，在第二次给药前体内药物尚未完全消除完毕导致体内药物量在重复给药后逐步累积随着持续不断的给药体内药物量不断上升最终达到稳定状态稳定状态下体内的药物消除速率与输入速率相等使得血药浓度维持在一个稳定的水平即维持在一个波动幅度恒定的范围内

11、何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？

由于并非所有药物均遵循线性药代动力学规律，在某些情况下其吸收、分布及代谢过程表现出特定特点：即某些药代动力学参数值会随着给药剂量大小的不同而发生改变。这种特殊的药代特征则被称为非线性的药代动力学。

在线性药物动力学情况下体现为血液中的药物浓度与其体内含量呈直接比例关系。其中，在体内的生物半衰期、消除速率常数及清除速率均与给药剂量无关；而血液中某时间段内某指标随时间变化的情况则与其给药量呈现直接相关。当给药剂量变化时，在不同时间点上对应的血液中该物质的浓度会与其给药量按比例发生调整。而非线性的这种现象表现在血液中的该物质及其随时间的变化情况均与其给药量不成直接相关；与此相对应的是其他关键参数如生物半衰期和清除速率等表现出对给药剂型的高度敏感性。

13、药物在体内哪些过程易出现非线性药物动力学？

1）与药物代谢相关的酶具有高度饱和度的过程；2）负责药物吸收与排泄作用的载体蛋白达到高度饱和状态；3）血液及组织中与药物相互作用的能力取决于蛋白质结合系统的特性；4）除上述基本代谢途径外还包括多种由酶促作用引发及其产物引起的抑制机制。

14. 为什么在药动学中应用统计矩。

被广泛应用的是室模型分析这一方法论，
但并非所有药物都符合这一模式。
对于那些分布极其缓慢的某些特定药物而言，
其体内过程并非严格遵循室模型来进行描述。
这种严谨的药代动力学分析对于这些情况来说相当复杂。
同样地，在多室模型中也会遇到类似的问题：
即尽管采用多室内建模方法能够更好地反映实际情况，
但依然会遇到诸多难以解决的技术难题；
而要准确解析、处理和表征这些复杂的动力学特征，
仍然需要依赖较为先进的数学工具和技术手段来完成这项工作。

用于药物动力学研究的是统计矩分析方法的一种无隔室模型。无需为药物建立专门的隔室模型，并无需考虑其在体内的动态变化。目前主要被用于体内代谢过程遵循线性动力学规律的药物。

用于药物动力学研究的是统计矩分析方法的一种无隔室模型。无需为药物建立专门的隔室模型，并无需考虑其在体内的动态变化。目前主要被用于体内代谢过程遵循线性动力学规律的药物。

15. TDM在临床药学中有何应用？

TDM在临床药学中的应用包括：1. 规范指导临床合理用药并提升诊疗质量；2. 确立合并用药原则；3. 快速准确判断药物过量中毒情况；4. 作为辅助诊断手段发挥重要作用；5. 作为医疗差错或事故鉴定重要依据以及评估患者用药依从性的重要手段。

16. TDM的目的是什么？哪些情况下需要进行血药浓度监测？

其研究目标在于通过个性化给药方案来增强药物疗效的同时预防或减轻不良反应，并最终获得理想治疗效果；同时该研究也为药物过量中毒的临床诊断以及评估患者是否严格遵医嘱用药提供了重要的理论依据和实践指导

以下情况需要进行血药浓度监测：1)生物利用度较低的药物（如地高辛、茶碱类药物）；2）其动力学特性具有显著非线性特征（如苯妥英类药物、水杨酸酯类药物）；3）存在肝肾功能损伤（涉及心肌缺血）、肠道功能紊乱；4）存在合并用药（包括多靶点治疗方案）；5）治疗反应易与毒性反应混淆（涉及患者个体差异）。

17、新药药物动力学研究时取样时间点如何确定？

基于研究样品的特性