药物设计与分子动力学模拟

近年来，利用高性能计算机来进行药物虚拟筛选已经被广泛应用，计算机辅助药物设计可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，是目前创新药物研究的核心技术之一。随着医药大数据的积累和人工智能技术的发展，运用AI技术并结合大数据的精准药物设计也不断推动着创新药物的发展。在新型冠状病毒的治疗方案中，通过一系列计算机辅助药物生物计算的方法发现一大类药物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，为治疗新冠提供了新思路。

分子动力学模拟是分子模拟中最接近实验条件的模拟方法，能够从原子层面给出体系的微观演变过程，直观的展示实验现象发生的机理与规律，促使我们的研究向着更高效、更经济、更有预见性的方向发展。分子动力学可以解决和研究DNA的折叠和性质、蛋白与配体的识别机制、跨膜蛋白的工作机理、蛋白酶与底物的反应、蛋白与蛋白的耦合、比较野生型与突变蛋白的不同特性、蛋白折叠的机制问题（控制温度，使蛋白自行折叠和去折叠）等。

专题一：CADD蛋白结构分析、虚拟筛选、分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽等）

2022年11月19日-11月20日

2022年11月26日-11月27日

2022年12月03日-12月04日

专题二：AMBER分子动力学能量优化与分析、结合自由能计算专题

2022年12月10日-12月11日

2022年12月17日-12月18日

专题三： GROMACS分子动力学蛋白模拟、药物开发溶剂筛选专题

2022年12月24日-12月25日

2022年12月31日

专题四：AIDD人工智能（机器学习与深度学习）药物发现专题

2022年12月10日-12月12日

2022年12月17日-12月18日

专题一：CADD蛋白结构分析、虚拟筛选、分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）

生物分子互作基础

1.生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1. PDB 数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2.PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析

2.4 相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置 1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5绘相互作用力

2.6 Pymol动画制作

实例讲解：

（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

（2）制作结合口袋表面图

（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合

（4）制作蛋白相互作用动画

（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化

练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

小分子构建

1. ChemDraw软件介绍

1.1小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

生物分子相互作用Ⅰ

1. 分子对接基础

分子对接原理及对接软件介绍

2. 分子对接软件（Autodock) 使用

2.1半柔性对接

2.1.1 小分子配体优化准备

2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3 蛋白受体格点计算

2.1.4 半柔性对接计算

2.2对接结果评价

2.2.1 晶体结构构象进行对比

2.2.2 能量角度评价对接结果

2.2.3 聚类分析评价对接结果

2.2.4 最优结合构象的选择

2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

：激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接

生物分子相互作用II

2.3柔性对接

2.3.1 小分子配体优化准备

2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3 蛋白受体格点计算

2.3.4 柔性对接计算及结果评价

2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

实例：Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接

虚拟筛选

3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

3.3虚拟筛选

3.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实例：Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选

小分子格式转换

1. openbabel的介绍和使用

1.1 openbabel软件介绍

1.2 小分子结构类型

1.3 小分子结构类型转换

1.蛋白-蛋白大分子对接

1.1蛋白-蛋白对接的应用场景

1.2相关程序的介绍

1.3 受体和配体蛋白前期优化准备

1.4 载入受体和配体分子

1.5蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.6蛋白蛋白对接结果分析与解读

实例：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的对接

2.蛋白-多肽对接

2.1蛋白-多肽相互作用简介

2.2蛋白-多肽分子预处理

2.3蛋白-多肽分子对接

2.4对接结果展示与分析

：新冠靶点3CL与多肽/类多肽抑制剂的对接

3.含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍

3.2相关蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3金属离子的处理与准备

3.4金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5对接结果展示与分析

：基质金属蛋白酶MMP及其抑制剂对接

拓展对接使用场景（下）

4.小分子与小分子对接

4.1小分子-小分子相互作用简介

4.2小分子结构预处理

4.3小分子-小分子对接

4.4对接结果展示与分析

实例：环糊精与药物小分子的对接

5.核酸-小分子对接

5.1核酸-小分子的应用场景

5.2核酸-小分子相互作用简介

5.3核酸-小分子的预处理

5.4核酸-小分子对接

5.5相关结果的展示与分析

实例：DNA G-四链体和配体分子对接

6.共价对接

6.1共价对接的原理及应用场景

6.2蛋白和共价结合配体的预处理

6.3药物分子与靶蛋白的共价对接

6.6相关结果的展示与分析

：激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接

基于碎片药物设计

1. 基于碎片药物设计

1.1基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于BREED规则的化合物库构建

1.7 基于碎片的化合物库筛选

：基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造

构效关系分析

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

分子动力学模拟

1. 分子动力学简介（GROMACS软件）

1.1分子动力学基本原理

1.2 Linux 系统介绍

1.3 分子动力学软件介绍（Gromacs）

2. Gromacs 进行分子动力学模拟

2.1 配体分子的处理

2.2 蛋白结构的处理

2.3 修改蛋白坐标文件

2.4修改拓扑文件

2.5构建盒子并放入溶剂

2.6平衡系统电荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 产出动力学模拟

3. 分子动力学结果分析

3.1轨迹文件观察

3.2能量数据作图

3.3 轨迹修正处理

3.4 回旋半径分析

3.5 计算蛋白构象的RMSD 变化

3.6计算原子位置的RMSF变化

3.7 蛋白配体构象聚类

3.8蛋白配体相互作用氢键分析

3.9 蛋白配体相互作用能分析

：

（1）水中的溶菌酶纯蛋白模拟

（2）T4溶菌酶及配体复合物模拟

专题二：AMBER分子动力学能量优化与分析、结合自由能计算vx

一. 分子动力学入门理/论

1****分子力学简介

1.1 分子力学的基本假设

1.2 分子力学的主要形式

2****分子力场

2.1 分子力场的简介

2.2 分子力场的原理

2.3 分子力场的分类及应用

二. LINUX入门

教学目标：掌握数值计算平台，熟悉计算机语言，能够使用vim编辑器简单编辑文件。

3****LINUX 简介

3.1 用户属组及权限

3.2 目录文件属性

3.3 LINUX基础命令

3.4 LINUX环境变量

3.5 shell常用命令练习

三. AMBER简介及安装

教学目标：了解Amber软件历史发展，熟悉安装环境，支撑环境编译。

4****AMBER简介和安装

4.1 GCC简介及安装

4.2 Open MPI简介及安装

4.3 AMBER安装运行

4.4 LIUUX操作练习

四. 研究对象模型获取

教学目标：如何确立研究对象，熟悉蛋白数据库的使用，如何对

研究对象建模。

5****模型文件的预处理

5.1 模型来源简介

5.2 蛋白文件简介

五. 研究对象模型构建

教学目标：熟悉模型预处理流程,掌握输入文件的编写，能够独立完成体系动力学之前的准备工作。

6****模型文件的预处理

6.1 蛋白预处理

6.2 小分子预处理

6.3 AMBER力场简介

6.4 拓扑文件、坐标文件简介

6.5 top、crd文件的生成

6.6 tleap模块的使用

案例：

Ø HIV-1复合物的预处理

六. 分子动力学模拟

7****能量优化、分子动力学模拟

7.1 能量优化意义以及方法

7.2 模拟温度调节意义及方法

7.3 溶剂模型分类及选择

7.4 动力学模拟输入文件的编写

7.5 运行分子动力学模拟

7.6 输出内容解读

7.7 练习

案例：

Ø HIV-1复合体系能量优化、分子动力学模拟

七. 结合自由能计算

8****焓变计算

8.1 实验数据分析及检索

8.2 MM/PBSA结合自由能计算原理

8.3 GB模型讲解及分类

8.4 焓变输入文件的编写

8.5 焓变结果解读

9****熵变计算

9.1 Nmode计算熵变原理

9.2 熵变输入文件的编写

9.3 熵变结果解读

9.4 实验值与理论值对照分析

案例：

Ø HIV-1与抑制剂之间结合自由能计算

八. 可视化软件

10.1 VMD安装和使用

10.2 Pymol 安装和使用

九. 基于分子动力学的轨迹特征获取

11****构象分析

11.1 RMSD分析

11.2 B-Factory 分析

11.3 RMSF分析

11.4 RG分析

11.5 VMD动画展示

11.6 距离角度测量

11.7 溶剂可及表面积（SASA）

十. 基于能量的相互作用机理分析

12****能量分析

12.1 残基分解（相互作用分析）

12.2 丙氨酸扫描（寻找热点残基）

12.3 氢键网络（盐桥，pi-pi共轭等其它相互作用）

12.4 练习

**十一.**经典工作复现

13 经典文献工作复现

13.1 Nanoscale 2020 , 12, 7134−7145.

(a)RMSD和2D_RMSD检验模拟的稳定性

(b)结合自由能的对比与分析

(c)热力学积分计算相对结合自由能

(d)氢键网络分析

(e)残基分解预测热点氨基酸

13.2 J. Chem. Inf. Model. 2021 , 61, 7, 3529–3542

(a) 丙氨酸扫面预测热点氨基酸

(b) 残基接触（contact）分析

(c) 温度因子分析（B-facter）分析

(d) 溶剂可及表面积分析

(e) 伞状采样动力学再现解离机制

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