CADD计算机辅助药物设计+先导化合物筛选+薛定谔专题+分子动力学模拟
计算机辅助药物设计是一种基于计算机模拟、计算以及预算药物与受体生物大分子之间作用关系的方法；近年来，在此基础上取得了一定进展，并且自新冠疫情暴发以来，许多研究机构及企业开始采用计算机辅助药物设计方法展开相关研究工作。在新型冠状病毒治疗方案中，则主要运用同源建模方法确定了新冠病毒的三维结构；随后又通过靶标预测筛选出了一系列针对新型冠状病毒的有效药物；借助多种计算机辅助药物生物计算手段发现了大量能够有效抑制新冠病毒侵染的新物质。应新老客户的培训需求，“计算机辅助药物设计技术与实践”系列专题培训班由北京软研国际信息技术研究院举办；具体由互动派（北京）教育科技有限公司负责具体承办工作；后续相关信息将会另行通知。
NO.1****特色
本次计算机辅助药物设计系列课程分为三个主题模块，《基础班：CADD专题》作为初级课程模块，《进阶班：先导化合物筛选专题》则聚焦于中级内容，《薛定谔》这一高级主题模块则深入探讨复杂计算方法。每个主题模块都将独立开展小班教学，在此过程中学员将系统性地学习并掌握各种专业软件的应用方法。通过多种专业的学习软件逐步引导学员掌握基础知识，并通过循序渐进的方式进行深入讲解。通过案例教学法，在理论讲解的同时安排实践操作环节。帮助学员在实际操作中熟练应用相关软件并掌握各个技术要点的处理方法。
指导学员学习并熟练使用专业软件工具来完成从先导化合物到优化分子的设计任务；提升整个药物开发流程中的效率与可靠性；推动从随机筛选向系统化研究转变；课堂上设立线上讨论区以便后续有问题时随时咨询老师或同学
大纲
生物分子互作基础：
1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库：
1. PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
1. Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍（如氢键等）
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习：
（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图
（2）制作结合口袋表面图
（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
（4）制作蛋白相互作用动画
（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图
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Cartoon Surface Surface of binding site
图一：Pymol 软件制作蛋白表面图
同源建模：
1. 同源建模原理介绍
1.1 同源建模的功能及使用场景
1.2 同源建模的方法
2. Swiss-Model 同源建模；
2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）
2.2 蛋白序列比对
2.3 蛋白模板选择
2.4 蛋白模型搭建
2.5 模型评价（蛋白拉曼图）
2.6 蛋白模型优化
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图二展示基于2019-nCoV_spike蛋白序列构建的最佳模型性能，并采用Model_03作为主要分析框架；在实例分析与实践环节中, 通过相应的参数设置和方法评估模型性能
小分子构建：
1. ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算
2.实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子小分子化合物库：
1. 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用ⅠAutodock：
1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
2. 分子对接软件（Autodock) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
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图三：PDB 1IEP
3.实例讲解与练习：针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接 虚拟筛选：
2.3柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3化合物库获取
3.4虚拟筛选
3.5 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）
3.实例讲解与练习：对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选，并对结果进行分析
答疑：针对前两天学习问题的答疑
生物分子互作用IIZDOCK：
1.预测蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK）
1.1 受体和配体蛋白前期优化准备
1.2 载入受体和配体分子
1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读
实例教学与实践：运用ZDOCK软件模拟2019-nCoV冠状病毒S蛋白6VXX亚单元与其ACE2受体蛋白晶体结构间的相互作用研究
说明
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图四：Spike-ACE2和ZDOCK results的比较
构效关系分析：
1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）
1.1 小分子构建
1.2 创建小分子数据库
1.3 小分子加电荷及能量优化
1.4 分子活性构象确定及叠合
1.5 创建3D-QSAR模型
1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
1.7 测试集验证模型
1.8模型参数分析
1.9模型等势图分析
1.10 3D-QSAR模型指导药物设计
实例讲解与练习：收集Imatinib或Bcr/Abl靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值，并通过优化相关参数建立最佳预测模型体系。
基于碎片药物设计：
1. 基于碎片药物设计
1.1基于碎片的药物设计与发现
1.2 基于碎片化合物库构建
1.2.1 骨架替换
1.2.2 碎片连接
1.2.3 碎片生长
1.3 基于药效团的化合物库生成
1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
1.5 基于分子描述符的化合物库生成
1.6 基于BREED规则的化合物库构建
1.7 基于碎片的化合物库筛选
实例讲解与练习：通过碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED技术对晶体复合物中的小配体进行相关性研究，并对其结果进行了系统分析
微信公众号：科研记
图五：生成小配体碎片库
实例讲解与练习：通过裂解晶体复合物中的小配位基团并结合BREED技术实现其碎片化合物的合成路径研究，在实验过程中系统记录和表征了生成产物的性能特征
分子动力学模拟：
1. 分子动力学模拟简介
1.1 分子动力学基本原理
1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用
系列课程（二）进阶班：先导化合物筛选线上培训课表
| 第一天上午 | 新药先导筛选新策略 | 1. 运用组合筛选全新方法发现新药先导化合物1.1 基于药效团的虚拟筛选方法1.2 基于分子对接的虚拟筛选方法 1.3 组合筛选的基本原理1.4 组合筛选全新方法-用于先导化合物的快速发现 |
|---|---|---|
| 数据库构建和类药性筛选 | 2. 数据库的构建和类药性筛选2.1 分子结构及小分子数据库的构建2.2 多肽数据库的构建2.3 类药性分析2.4 小分子数据库的类药性筛选实例讲解与练习： (1) 小分子数据库构建和类药性分析(2) 多肽数据库构建 |
- 数据库的构建和类药性筛选
本研究包含以下关键内容：首先,构建了分子结构模型及其相关的小分子数据库;其次,建立了多肽序列数据库;再次,进行了类药性分析;最后,通过小分子数据库进行类药性筛选。
- 小分子数据库构建和类药性分析
多肽数据库构建 |
| 第一天下午 | 基于受体的药效团建模实践 | 3. 基于受体的药效团建模流程及结果分析3.1 建模操作流程3.1.1 靶点蛋白-配体复合物的选择3.1.2 靶点蛋白-配体复合物前期优化准备3.1.3 靶点蛋白与配体的相互作用分析3.1.4 药效团模型构建3.1.5 测试集的建立和药效团模型的验证3.2 虚拟筛选3.3 结果分析实例讲解与练习：(1) 基于受体药效团模型及虚拟筛选方法发现新型PDE4抑制剂(2) 基于PARP-1活性位点构建三维药效团模型及先导化合物筛选 |
|---|---|---|
| 第二天下午 | 组合筛选方法的实例分析 | 5. 基于组合筛选方法发现全新新药先导化合物目标：从数据库中发现微管蛋白、PARP-1、MDM2和PLK1等靶点的全新新药先导化合物实例讲解与练习（举一反三-学以致用）：(1) 运用组合筛选方法发现全新的MDM2抑制剂(2) 运用组合筛选方法发现全新的PLK1抑制剂(3) 运用组合筛选方法发现全新的新冠病毒PLpro抑制剂(4) 运用组合筛选方法发现全新的PD-L1靶点抑制剂 |
系列课程（三）进阶班：薛定谔专题线上培训课表
| 时间 | 内容 | 课程内容 |
|---|---|---|
| 第一天上午 | 蛋白-配体相互作用 | 1. 分子对接基础、原理及对接软件介绍2. 分子对接软件（薛定谔) 使用 2.1半柔性对接 2.1.1 小分子配体优化准备 2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备2.1.3 蛋白受体格点计算2.1.4 半柔性对接计算 2.2 对接结果评价2.2.1 晶体结构构象比较2.2.2 打分角度评价对接结果2.2.3 构象角度评价对接结果2.2.4 最优结合构象选择2.2.5 已知活性化合物对接结果比较实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的分子对接 |
| 第一天下午 | 柔性对接及基于结构的虚拟筛选 | 2.3 诱导契合柔性对接 2.3.1 小分子配体优化准备2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备2.3.3 蛋白受体格点计算2.3.4 柔性对接计算2.3.5 柔性对接结果评价2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择3. 基于结构的虚拟筛选（薛定谔） 3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示3.2 靶点蛋白选择3.3 化合物库获取3.4 虚拟筛选3.5 结果分析（打分值、能量项分解及相互作用）4. 共价对接（薛定谔）4.1 蛋白结构准备4.2 小分子结构准备4.3 共价对接4.4 共价对接结果分析实例讲解与练习：1）Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选2）EGFR靶点抑制剂共价对接 |
| 第二天上午 | 基于药效团虚拟筛选 | 5. 药效团构建虚拟筛选（薛定谔）及结果分析5.1 配体和受体结构准备及优化5.2 基于多配体共同特征构建药效团5.3 基于蛋白-配体复合物构建药效团5.4 药效团的特征修饰5.5 药效团的富集分析5.6 基于药效团的虚拟筛选5.7 基于药效团虚拟筛选结果分析实例讲解与练习：基于药效团的Bcr/Abl抑制剂虚拟筛选 |
| 第二天下午 | 构效关系模型预测分子活性 | 6. 构效关系模型（3D-QSAR）构建及化合物活性分析6.1 构效关系基本理论介绍6.2 分子数据集准备6.3 3D-QSAR模型构建6.4 3D-QSAR模型结果分析6.5 3D-QSAR模型预测新化合物活性实例讲解与练习：Bcr/Abl抑制剂3D-QSAR构建及分子活性预测 |
相关内容：《Amber分子动力学技术与应用专题培训》《Gromacs分子动力学技术与应用专题培训》《人工智能药物设计技术与应用专题培训》 如需了解详情，请联系指定人员
问答：
课程讲师是否专业？
专题课程（一）、（三）主讲教师：由全国重点大学、国家"双一流"建设高校、“211工程"重点学科建设单位医药类高校
该主讲教师拥有丰富的教学与研究经验
在教育领域致力于医药学科交叉前沿研究
其主要研究方向包括药物发现新方法与技术
并长期致力于计算机辅助药物设计领域的研究
并已在国内外知名学术期刊上发表高水平研究论文数十篇
其中多数发表于本学科领域最具影响力的期刊上
主持过多项国家自然科学基金项目以及省部级自然科学基金项目
培养了大批具有国际视野的专业人才
专题课程（二）主讲教师：国家重点高校、国家"双一流"、“211工程"重点建设医药类高校；药学系教授（博士生导师）、硕士生导师。在国际权威学术期刊发表论文数十篇，在多个重要研究方向取得突出成果，在药物分析领域享有较高声誉。先后承担并完成国家自然科学基金等多个项目。拥有超过十四年的新药分子设计开发经验，在抗肿瘤及抗病毒领域具有丰富的理论研究与实践经验。
该课程由山东省属重点高校派出特约专家授课，并由省级优秀青年科研人才担任主讲教师
详细链接如下 可咨询：
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