深度学习在生物信息学中的应用

作者：禅与计算机程序设计艺术

1.简介

随着生物信息学研究的发展趋于完善并得到范围的拓展，在多个细分领域（例如基因组测序分析）的数据规模不断扩大过程中 相关技术与方法的不断完善 已使深度学习技术展现出显著的应用价值

2.基础理论

2.1 深度学习的概念

深度学习（Deep learning）是一种基于多层神经网络实现的机器学习技术。该系统能够自动生成图像、语音信号、文本以及视频流等多种类型的数据特征，并将这些特征用于对象表示。该概念首次于2006年在Hinton等人召开的ICML会议上提出。深度学习的核心理念是通过多层非线性变换共同学习高阶数据特征。从而显著提升了模型的学习性能。

深度学习模型主要由多层次结构组成；每个层次都包含许多计算单元；这些计算单元接收输入信息；通过加权连接产生输出信号；将输出传递到下一个层次；典型的深度学习模型主要包括卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）以及深度置信网络（DBN）等

2.2 梯度下降法

通常情况下，在进行深度学习模型的训练时会采用梯度下降法（Gradient Descent）。该算法首先随机地初始化模型参数，并通过迭代更新这些参数来最小化损失函数。而这种损失函数通常由目标函数决定（后者代表需要优化的具体自变量取值情况）。在大多数情况下，默认情况下，在深度学习模型中使用的损失函数是一个标量值（实数值），它能够量化预测结果与真实标签之间的差异程度。为了有效进行深度学习模型的优化任务需求而言，则需要选择适当的损失函数及其相应的梯度计算方法。从而能够确保整个训练过程的有效性和准确性

使用梯度下降法时，在每一次迭代过程中都会对模型参数进行更新。通过调整这些参数的目标是使损失函数达到最小值。这一过程会持续进行直至模型训练达到收敛状态。为了调控这一优化过程的整体尺度和速度，在实际应用中通常会设定一个合适的学习率（learning rate）。通常情况下，在较低的学习率设置下能够实现较快的收敛速度；然而如果将学习率设置得过大，则可能导致优化过程不稳定甚至出现振荡现象。此外，在优化过程中还可以通过设定正则化系数（regularization coefficient）来限制模型参数的规模，并防止过拟合现象的发生。

3.实际案例

3.1 序列分析——基因组测序

3.1.1 概念

基因组测序作为高通量测 sequing技术的重要应用之一，在现代医学研究中扮演着不可或缺的角色。它主要用于研究人类遗传信息演化历史以及分析其结构功能与变异情况等多方面内容。在当前大多数人类遗传项目中该技术已被广泛应用并且占据重要地位。其涵盖多种技术手段如测 sequing标记读取及结构分析等环节均需精确完成才能确保结果准确性。鉴于基因组数据量庞大通常采用大数据形式呈现因而对其处理工作则需依赖于大规模计算机集群的支持以便提高计算效率与结果可靠性。基于上述需求近年来基于深度学习方法的应用逐渐成为主流趋势推动了现代基因组学的发展

3.1.2 工作流程

• 数据准备阶段：为了获取基因组序列数据，在NCBI数据库中可访问SRR记录（序列）或FASTQ文件（包含序列及建模信息）。研究团队采用固定长度片段进行切割处理（称为"reads"），通常长度范围设定于100~1000碱基对之间。
• 数据预处理阶段：将原始序列信息转换为矩阵形式表示，并执行标准化操作（包括均值消去、标准差归一化以及覆盖范围校正）。
• 模型构建阶段：设计深度学习架构时需包含编码器模块（Encoder）、解码器模块（Decoder）以及注意力机制模块（Attention Mechanism）。其中编码器用于提取输入序列特征向量表示；解码器则负责生成相应的标签序列；而注意力机制则在解码过程中捕捉并利用序列间的上下文关联信息。
• 训练阶段：基于训练数据集对模型进行优化训练，在验证集评估指标基础上选取最优参数配置。
• 测试阶段：评估模型在独立测试集上的性能表现，在不同实验条件下观察其适应性变化情况。

3.1.3 模型架构

基于卷积的序列到序列模型（Convolutional Sequence-to-Sequence Model），即为一种通过卷积神经网络与长短记忆网络（Long Short Term Memory, LSTM）协同工作完成序列编码与解码的架构。其中 CNN 用于从输入序列中提取关键特征，并将这些特征传递给后续的 LSTM 模块用于建模。该架构显著提升了序列建模性能的同时降低了系统的复杂度水平。

Attention-based Sequence-to-Sequence Model：基于C-LSTM模型构建时引入了注意力机制以捕获序列间的关联关系为目标

双层LSTM模型亦即双向LSTM模型，则是每一层的LSTM单元既能从前一层的状态也能从后一层的状态进行分析从而提升了模型的理解能力。

3.1.4 优点

• 利用海量数据实现遗传信息的快速分析，并通过此过程提高工作效率并减少所需资源的消耗。
  • 系统性地呈现DNA结构及其特征、物种识别能力以及转录和翻译过程中的动态变化。
  • 适用于临床诊断技术的应用、基因编辑操作以及疾病分型分析等方面。

3.1.5 缺点

对处理大规模数据而言，设备需要具备较高的计算能力和足够的存储空间。
在训练过程中可能会面临模型陷入局部最优的风险。
某些情况下对序列位置的要求过于严格限制了模型的表现。

3.2 蛋白质组学——蛋白质序列识别

3.2.1 概念

蛋白序列识别技术作为生物信息学领域的重要研究方向，在该领域的关键目标在于解析和分析各种蛋白序列特征。目前而言，在蛋白排序识 别方面的研究热点主要包括核酸排序识 别、核苷酸排序识 别、RNA排序识 别以及蛋白 结构预 测等多方面内容。对于不同类 型的蛋白 序列可能需要应用不同类 型的深度 学习模 型来处理。而基于深度 学习的方法显著提升了蛋白 结构分析的效率与准确性

3.2.2 工作流程

• 数据准备阶段：在数据准备阶段需先收集训练数据，并将这些数据划分为序列信息和标签信息两部分。其中包含序列数据和标签数据。
• 数据预处理阶段：为满足深度学习算法的需求，在该阶段需对原始序列进行一系列预处理操作如截断处理用于限制序列长度，并结合填充操作以补充较短的序列使其达到统一长度；同时采用二进制化方法将蛋白质碱基转换为二元数值表示，并使用独热编码策略将蛋白质结构分类问题转化为多分类任务。
• 模型构建阶段：设计深度学习架构以完成蛋白质结构预测任务，在该过程中主要由编码器模块负责提取蛋白质主链空间信息并生成特征向量；解码器模块则用于基于这些特征向量预测对应的蛋白质结构标签；此外引入注意力机制模块是为了捕捉蛋白质主链空间中的关键配对关系。
• 训练阶段：基于训练集对模型进行优化学习过程，在这一环节采用交叉熵损失函数作为目标函数并配合Adam优化算法逐步更新网络参数；通过验证集评估结果并调节参数设置以实现最佳预测效果。
• 测试阶段：评估模型性能的标准是在独立测试集上进行，在此过程中不仅考察其对已知样本的学习能力还需观察其适应不同复杂场景的能力。

3.2.3 模型架构

Convolutional Recurrent Neural Network (CRNN): CRNN体系结构融合了CNN模型与RNN结构的优势。具体而言，在处理输入数据时，在第一阶段通过卷积操作作用于输入序列从而提取出有用的特征表示；在第二阶段，则将这些初步提取出的特征经过循环迭代处理以获取更丰富的特征信息；最终通过解码过程得到所需的预测结果。

Multi-Column CNN with Fully Connected Layer (MC-FCN): MC-FCN是一种以卷积神经网络为理论基础构建的蛋白质序列识别模型。该模型通过多列卷积层与全连接层的有效结合，在提取蛋白质序列特征方面展现出独特的优势；它不仅能够有效提取蛋白质序列的全局特征与局部相互作用，并且在复杂模式识别中表现优异；其独特的架构设计使其在蛋白质排列模式分析方面具有显著的应用潜力；通过对多维数据特征的学习与融合处理能力的提升，在复杂系统建模方面也展现出显著的应用价值；这种创新性的深度学习方法不仅能够实现对蛋白质排列模式的有效建模，并且在复杂数据关系分析方面也展现出强大的应用前景；它特别适用于对多维度数据特征进行深度学习建模，并能够在复杂系统分析中发挥重要作用

基于残差网络架构的残差块（RB-ResNet）：该模型基于残差网络架构构建了蛋白质序列识别系统。该蛋白质序列识别系统通过融合前向传播各层输出信息中的有益特征来提升准确性，并实现了特征提取、特征映射以及序列预测功能。

3.2.4 优点

• 无需人工设计特征, 而是通过自学习机制发现各特征间的联系.
• 具备处理不同序列长度的能力, 从而使得我们可以有针对性地进行特征提取.
• 利用CNN、RNN和注意力机制模型, 在整体架构中综合考虑序列的各方面的特性及其相互关系.

3.2.5 缺点

• 现阶段仍处于初步构建阶段，在实际应用中可能面临模型过拟合的风险。
  • 序列识别系统的性能受蛋白质组分组成的影响。
  • 在面对非序列数据类型时（如图形图像等复杂形式的数据），该方法的适应性较弱。

3.3 肿瘤诊断——癌症分类

3.3.1 概念

在生物医学领域具有里程碑意义的是癌症分类这一特定任务。这一任务不仅能够实现对肿瘤细胞的精确分类能力，并且还能够有助于患者更准确地追踪其癌症的发展轨迹。目前，在癌症分类领域的主要方法包括基于机器学习的技术、生物统计学方法以及基于蛋白质结构的概率模型等多种方法。而深度学习技术则开创性地提供了新的解决方案。通过利用大量训练数据，并能够自主提取肿瘤细胞的关键特征信息以提高分类精度。

3.3.2 工作流程

• 数据准备阶段：
  第一步骤：获取大量肿瘤细胞样本数据，并将其标记为良性、恶性或肿瘤类别。进行清洗、分段划分以及标准化处理后，将样本按比例分配为训练集、验证集和测试集。
• 数据预处理阶段：
  第二步：对图像数据实施增强、归一化处理，并进行裁剪和旋转等操作以适应模型输入需求。
• 模型构建阶段：
  第三步：构建深度学习模型框架，涉及卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）以及多层感知机（MLP），整合不同特征信息以生成分类结果。
• 训练阶段：
  第四步：在训练集中训练模型参数，并根据验证集的表现选择最佳配置。
• 测试阶段：
  最终步骤：评估模型在独立测试集上的性能表现，并观察其在不同条件下的适用性。

3.3.3 模型架构

Xception 网络：Google团队于2016年推出的系列神经架构中的一种是Xception网络（Depthwise Separable Convolutional Neural Network, DS-CNN）。该架构在维持分类精度的同时降低了计算复杂度，并增强了模型的表示能力。

*Densely Connected Convolutional Neural Networks (CNN) and Multi-Layer Perceptrons (MLP): DC-MLP模型整合了DCNN与MLP两者的特性。DCNN网络通过多维度特征提取机制分别识别并提取空间信息与序列信息。接着，在融合后的多维特征基础上，MLP网络完成分类任务。

• Self-Attention Neural Network for Breast Cancer Histology Analysis: 本研究开发了一种基于自注意力机制的深度学习模型用于乳腺癌组织学分析。
• 该模型基于全局与局部信息间的自动编码器构建机制。
• 该模型通过自动编码器构建机制实现了对切片特征的自动编码与解码。

3.3.4 优点

• 大量数据支撑起复杂的网络架构，并通过大规模运算增强模型的鲁棒性。
• 采用自注意力机制能够有效应对缺失数据问题以及特征不匹配问题。
• 无监督学习方法促进了模型在不同场景下的泛化能力。
• 使用自注意力机制不仅提升了模型捕捉全局信息的能力，并且显著提升了其在局部信息识别上的表现。

3.3.5 缺点

• 该模型对训练数据有较高的依赖度，并且消耗大量资源。
• 该模型容易受到样本扰动的影响。
• 该模型主要应用于细胞学领域。