医学专题--多组学在药物治疗靶点筛选中的研究思路

研究背景

medicinal agent的作用结合部位是指其在体内与其他物质相互作用结合的具体位置或部位（包括基因位点、受体、酶等生物大分子以及离子通路等）。当前的研究正探索各种单靶点与多靶point之间的关系（包括基因突变相关蛋白调控机制）。小分子多target drugs因其具有良好的multitargetivity（即多个target结合能力）、高效性以及安全性等优点而备受关注（目前已有数百种已在临床试验阶段）。这一模式自21世纪以来逐渐取代了基于复杂化学结构的传统研究方法。

借助多种学的大数据系统的整合应用,有助于加速药物研究,并广泛应用于病人用药的指导等领域.

研究思路

随后, 向大家介绍一些关于多组学技术在药物治疗靶点研究中的应用实例

案例一

文章主题：多组学方法发现了矽肺的潜在治疗靶点

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

影响因子：39.3

使用技术：转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白组

研究概述

矽肺是一种具有不可逆性的疾病，在其发展过程中会残留二氧化硅晶体诱导持续炎症反应、组织破坏和纤维化过程，并最终导致呼吸衰竭和器官功能衰竭。这一情况进一步加剧的是缺乏有效的治疗手段。由于分子机制尚不明确，在这种情况下治疗AtIndex肺仍面临巨大挑战。因此迫切需要明确AtIndex肺进展的基本机制及其靶点，并探索有效的抗AtIndex肺药物

本研究通过分析矽肺小鼠模型的基因表达谱、蛋白表达谱以及磷酸化蛋白网络，在系统性研究的基础上深入揭示了矽肺病变过程中转录调控网络、蛋白动态变化以及关键信号通路的空间和时间特征。该研究不仅明确了巨噬细胞活化作用在病理进展中的关键作用机制，并且通过深入解析免疫细胞迁移到病灶部位及慢性炎症过程中的分子机制提供了新的理论视角。研究表明，在针对肺癌治疗方面具有重要临床意义的两种激酶抑制剂——福他替尼（靶向SYK）与吉非替尼（靶向EGFR）——均能显著改善患者的肺功能状态，并有效抑制疾病进展相关的炎症反应与纤维化进程

研究思路

案例二

文章主题：DIA蛋白组学和转录组学揭示急性髓系白血病治疗新靶标

发表期刊：Blood

影响因子：20.3

使用技术：转录组、DIA蛋白质组

研究概述

AML是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，并见于儿童及成人中。由于基因突变或表观遗传学变化导致髓系造血干细胞分化受限而产生大量未成熟髓系细胞。AML表现出高度异质性，并基于形态学特征及分子突变特征可划分为数十种亚型；各亚型间生物特性差异显著。在AML诊断、治疗及预后判读过程中基因异常检测具有重要意义；t(8;21)易位最为常见并导致AML1-ETO融合转录因子表达进而抑制正常AML1转录活性从而阻断其分化并促进自我更新状态

本研究利用蛋白组学方法深入研究AML1-ETO型白血病的发病机制，在分析中发现PLCG1蛋白表达呈现显著差异。进一步研究表明，在小鼠模型以及人类AML疾病中，PLCG1基因失活有效地抑制了AML1-ETO依赖性干细胞自我更新的过程。这些研究结果表明，PLCG1蛋白可能成为AML1-ETO阳性白血病干细胞的重要治疗靶点。

研究思路

案例三

本研究通过整合多组学数据系统性阐明了AS-IV在缺血性脑损伤治疗中的作用机制及其作用靶点

发表期刊：Food & Function

影响因子：6.317

使用技术：转录组、蛋白质组、代谢组

研究概述

中风已占世界上最常见病、死亡率最高的三种疾病之一。它因脑血液循环障碍而产生严重后果，会带来高致残率及高死亡率。其发病机制涉及能量代谢紊乱、炎症反应以及细胞凋亡等多个方面。黄芪作为一种中成药具有显著的神经保护作用但目前对其作用机理及作用靶点尚待进一步阐明。

本研究采用了一个短暂性大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型，并对受缺血影响的大脑区域进行了多组学分析。运用转录组学和蛋白质组学分析方法发现，在受缺血影响的大脑区域中共发现了396个上调表达的差异性基因以及114个下调表达的差异性基因。此外，在代谢组学分析中我们成功鉴定出了117种差异性的代谢物种类。随后我们通过Cytoscape软件中的Metscape插件功能识别出与化合物-反应-酶-基因网络功能相关的8个枢纽基因节点。在此基础上我们进一步利用4D-PRM蛋白质组学技术验证了这些关键目标基因的存在情况并发现其中有7个关键目标基因在实验处理过程中表现出明显的量值变化特征。研究表明AS-IV治疗缺血性脑损伤具有明确的作用机制并可有效定位其作用靶点

研究思路