分子动力学模拟
研究背景
BPQDs解离α-syn原纤维在有无PBS缓冲溶液的作用机制区别的模拟
方案设计
本研究采用Gromacs 2018.4软件包[1]进行分子动力学(MD)模拟，在恒温恒压条件下，并结合周期性边界条件进行模拟。研究中应用CHARMM36全原子力场以及TIP3P水模型[2]来描述系统的势能面。所有含有氢原子的键关系均采用LINCS算法[3]进行约束处理，并设定计算积分时间步设定为2飞秒（fs）。静电场计算采用粒子-网格Ewald法（PME）[4]实现短程力计算，并将非键相互作用截断距离设定为10 Å且每隔10个时间步更新一次。研究中采用了V-rescale [5]算法来维持系统温度在298.15 K水平上，并利用Parrinello-Rahman方法[6]来控制系统的压力维持在1 bar水平上。
具体的实验步骤如下：首先进行体系在真空环境下的能量优化计算。具体而言，在采用最陡下降法的基础上完成2500步优化过程；随后切换至共轭梯度法继续优化2500步。每一步的截断阈值均设定为10 Å以避免原子间过近接触；同时设定能量收敛标准为100 kJ·mol⁻¹·nm⁻¹以确保优化精度。完成能量优化后开展位置限制性动力学模拟：在此过程中需限制大分子中原子的位置自由度；允许溶剂分子在其运动空间中自由活动。其中水分子的平均驰豫时间为10 ps；因此本研究中设定系统的平衡时间为1000 ps。整个模拟过程包含两个阶段的能量平衡阶段：首先通过升温过程将体系温度从初始状态（绝对零度）逐步提升至标准实验室温度（298.15 K）；随后在恒温恒容条件下施加约1000 kJ的压力增量以实现系统的压力平衡（压力目标值设定为标准大气压强）。最终在恒温恒压条件下完成压力和温度的同时调节过程以获得稳定的结果状态。经过上述所有准备步骤后：随后对系统展开长达50 ns的时间片采样模拟；其中每隔10 ps记录一次构象信息；通过Gromacs内置工具以及VMD软件对模拟结果进行可视化分析
主要结果
分别对两个体系中的蛋白与黑磷间的静电势和范德华力进行了计算。由于黑磷分子自身不具备电荷，在这种情况下其与蛋白之间仅通过非极性相互作用产生影响而无静电力的作用。通过对比分析两种体系中分子间范德华相互作用的表现发现，在含有缓冲液的情况下（PBS），含有缓冲液的体系中蛋白与黑磷片层之间的相互作用呈现出更为显著的趋势，并且两者之间的范德华能也相应地有所增强
通过前期分析可知，在加入或者不加入PBS两种情况下观察到明显的差异性结果。基于此假设我们系统性地考察了两种体系中蛋白质二级结构随模拟时间的变化情况，并在文献支持的基础上提出了具体的研究假设：即在加入PBS处理的情况下（如上图所示），其二级结构中的Sheet（红色）明显减少。这种现象必然会导致蛋白质整体稳定性水平出现显著下降。
为了更清晰地展示蛋白二级结构的变化情况, 本研究详细比较了Helix、Sheet、Turn和Coil这四类结构在不同体系中的变化特征. 研究表明, 在引入BPQDs+2N0A+PBS缓冲液系统后, Sheet的数量显著减少, 而Turn和Coil的数量显著增加. 这一现象表明, 加入该缓冲液体系会降低蛋白质的稳定性. 结合前面的可视化分析结果可以看出, 蛋白质稳定性下降会导致其更快地与黑磷发生相互作用, 同时范德华力对比实验进一步验证了这种相互作用强度增强的趋势.
参考文献
Van der S.D., Lindahl E., Hess B., et al. GROMACS: Efficient, versatile, and open-source. The Journal of Computational Chemistry, 2005, 26(16): 1701-1718.
W. L. Jorgensen and colleagues conducted a study comparing simple empirical potential functions for modeling liquid water systems. The Journal of Chemical Physics, volume 79, issue 2 from the year 1983, includes pages 926 to 935.
Hess et al.在《化学理论与计算》（简称为JCTC）中报道了LINCS方法：为分子模拟设计的一种线性约束求解器。该研究发表于该期刊（JCTC）第4卷第1期（1997年），详细描述了该线性约束求解器在分子模拟中的应用及其效果
T.A. Darden, D.M. York, and L.G. Pedersen developed a particle mesh Ewald-based N log N algorithm for computing Ewald sums in extensive systems, which was published in The Journal of Chemical Physics in 1992 at volume 98, issue 4, pages 10089-10092.
5、Berendsen H J C ，Postma J P M ，Van Gunsteren W F ，et al. Molecular dynamics coupled to an external bath. Journal of Chemical Physics, 1984, 81(8):3684-3690
6、R Martonák, Laio A , Parrinello M . 预测晶体结构：Parrinello–Rahman方法再考察. Physical Review Letters, 2003, 90(7):075503.
来源：天玑算·科研服务