AI医药论文笔记-MFDA: Multiview fusion based on dual-level attention for drug interaction prediction

MFDA：基于双层注意力的多视图融合药物相互作用预测

MFDA: Multiview fusion based on dual-level attention for drug interaction prediction

Front Pharmacol. 2022 Oct 6

1.研究背景

大多数传统方法根据药物特征或网络结构预测药物相互作用。

它们通常有三个限制：

1）未能很好地整合药物特征和网络结构，导致药物嵌入信息较少;

2）局限于药物相互作用关系的单一观点;

3）忽略不同邻居的重要性。

大多数忽略了多视图学习的重要性。集成多个视图有助于捕获更全面的关系。

实验中经常使用的邻接视图仅反映了相互作用药物之间直接相似性的一个方面。事实上，不直接相互作用的节点之间的相似性 已被证明在生物网络中非常有用（Huang等人，2020）。

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提出了一种新的多视图融合方法（MFDA）来预测DDI。

除了提供局部拓扑关系的邻接视图 外，我们还添加了提供超越一阶拓扑关系的扩散视图 和基于特征相似性构建的最近邻视图 ，以捕获更全面、更准确的 DDI 模式。此外，为了整合每个视图下的药物特征和网络结构，我们采用交叉融合策略将药物特征与每个视图下的药物相互作用网络深度融合 。为了区分不同邻居和视图的重要性，MFDA采用双注意力机制 （节点级和视图级）获得统一的药物嵌入，用于药物相互作用预测**。**

1）本研究提出了一种新的MFDA方法来预测药物相互作用。构建药物相互作用的多个关系视图，并采用交叉融合策略处理每个视图下的药物特征和拓扑信息的融合。

2）MFDA提出了一种双层次的注意力机制，以区分药物节点的重要性和不同视图对有效融合的重要性。此外，注意力评分还可以为药物反应提供可解释的预测。

2.方法

模型框架

由四个主要部分组成：多视图构建、双层注意力机制、交叉融合策略和模型优化。

该模型首先从不同的角度构建了三个图Aadj、Adiff和Aknn。在每个视图下，特定于类型的视图Ay和特征矩阵X被输入到相应的网络中。

为了有效地结合这两种信息源，本文采用了交叉融合策略。具体而言，自动编码器（AE）用于药物特征矩阵以提取特征信息，而图形注意力网络（GAT）用于捕获结构来自邻接矩阵的信息。 然后，我们采用传递操作来融合每一层之间的两种类型的信息 。经过多次迭代后，得到三个图形表示Zadj、Zdiff和Zknn。

然后使用注意力机制模块将它们融合以获得统一的药物表示Z。

最后，构建多个药物对向量并将其输入损失函数以进行训练和优化。

多视图构造

给定一个图G，从不同的角度构建了三个图，它们表示从药物关系网络中提取的不同结构。

相邻图（Aadj），反映了局部结构。如果两种药物相互作用，相应的位置在Aadj矩阵中用“1”替换；否则，将替换为“0”。

扩散图（Adiff），提供药物相互作用关系的全局视图。它可以捕获超过一阶邻居的信息来预测DDI。通过等式1使用个性化PageRank（PPR）来获得扩散图。

K近邻图（Aknn），反映了特征空间的相似性。对于每种药物，通过使用等式2计算余弦相似度来选择其前K个相似的邻居。

交叉融合策略

为了有效地融合每个视图的网络结构 和节点特征信息 ，本研究采用了交叉融合策略。

首先，需要处理本研究中给出的三个原始特征（子结构、目标、酶）。由于每个特征对应于一组特征描述符，并且每个药物可以由二元向量表示，因此通过使用等式3执行Jaccard相似度来计算成对相似度。

在Jaccard计算之后，我们可以获得子结构、目标和酶特征的相似度矩阵，它们分别表示为Xs、Xt和Xe。然后，它们被连接为统一的特征矩阵X。

使用双通道分别编码药物特征和网络结构。【以药物特征X和邻接图Aadj为例】

对于药物特征，我们采用广泛使用的AE来学习特征嵌入。H（l）表示在第l层学习的特征嵌入，如等式5所定义。

对于网络结构，不同的邻居为中心节点扮演不同的角色。因此，我们使用节点级关注机制为邻居分配相关权重，这基本上是通过GAT实现的。在每一层学习的拓扑嵌入表示为Z（1）adj、Z（2）adj......Z（l）adj.我们设置了传送操作，以允许两个通道灵活地交换和融合信息。也就是说，AE捕获的特征嵌入以一定的比率ε传递给GAT。（ε是融合系数，它平衡了来自GAT和AE的两个学习向量的重要性.）

4.为了最大限度地利用来自两个渠道的信息，两个学习到的嵌入最终通过关注机制模块融合，该模块类似于视图级别的关注机制。结果，可以获得三个视图级嵌入向量Zadj、Zdiff和Zknn。

双重关注机制

不同邻居对中心节点的影响是不同的，不同的视图也是不同的。作为一个类比，似乎在评价一个人时，他或她的父母、朋友、同学和老师（被视为节点级别）对他没有相同的看法。值得注意的是，父母和朋友更熟悉，他们的判断应该更全面。考虑到其他方面，如学习和社交能力（视为观点层面），也应区分其评估的影响。这种现象也可以应用于药物反应的预测。因此，我们使用将可学习权重分配给不同节点和视图的双层注意力机制。

节点级关注机制

考虑到不同相邻节点的重要性不同，我们采用了一种自关注机制来自适应地学习权重。以药物i为例，邻居j对i的影响可以通过等式8计算:

最后，对平均值进行加权以更新节点表示，其公式化为等式10：

视图级关注机制

首先计算三个图嵌入的注意系数。为了简单起见，我们用εa、εk和εd表示它们：

以εa的计算过程为例，嵌入Zadj的邻接图中的药物i可以表示为Ziadj。首先应用非线性变换并乘以共享注意力向量q以获得其注意力值wiadj：

然后，使用softmax函数对注意力值进行正则化，以获得其最终权重系数，如等式13所示：

最后，获得了统一的药物网络表示Z，如：

3.实验

本文中的实验数据来自DDIMDL（Deng等人，2020），其中包含572种具有四种不同类型特征的药物：化学亚结构、靶点、酶和途径。